EL
MUNDO
5 noviembre
2022
La
revolución terapéutica del alzhéimer viene de la mano de los nuevos fármacos
biológicos
Naiara Brocal
Pese a su eficacia modesta, lecanemab supone un punto de inflexión en la I+D. Su
posible llegada a la clínica obligará a fuertes inversiones para el diagnóstico
y seguimiento
Tras un revés tras otro en la investigación farmacológica en
alzhéimer, por fin un medicamento ha obtenido resultados claros de eficacia
clínica. Biogen y Eisai anunciaron a finales de
septiembre que su anticuerpo monoclonal lecanemab ha
superado todos los objetivos primarios y secundarios del ensayo de fase III Clarity AD.
Este tratamiento inmunoterápico,
diseñado para limpiar los depósitos cerebrales de beta-amiloide,
aspira a convertirse en la primera terapia inequívocamente modificadora del
alzhéimer, tras el controvertido precedente de aducanumab.
La sucesión de ensayos clínicos fallidos con inmunoterapias
frente al beta-amiloide había despertado muchas dudas sobre la validez de la
investigación contra esta diana para hallar tratamientos eficaces. La industria
farmacéutica y los gobiernos han enterrado cantidades millonarias de dinero en
decenas de proyectos que nunca han llegado al mercado. Algunas compañías, como
Pfizer, tiraron la toalla y eliminaron el alzhéimer de sus áreas de I+D.
Ante este panorama era de esperar el revuelo que se ha
originado con la publicación de los primeros resultados de la fase III de lecanemab. El estudio Clarity AD,
que incluyó a casi 1.800 pacientes con alzhéimer en etapas tempranas, apunta
que el fármaco es capaz de modificar el curso de la enfermedad al demostrar una
reducción del 27% en la progresión del deterioro clínico a los 18 meses frente
a placebo en la escala de valoración clínica de la demencia CDR-SB.
Los resultados del ensayo son "muy
esperanzadores", coinciden Juan Fortea, coordinador del Grupo de Conducta
y Demencias de la Sociedad Española de Neurología (SEN) y director de la Unidad
de Memoria del Hospital Sant Pau, y Xavier Morató,
director adjunto de Ensayos Clínicos del Ace Alzheimer Center Barcelona. Ambos
conocen el fármaco de cerca porque sus centros han participado en el estudio de
fase III.
Un cambio de paradigma en Alzheimer: detección precoz y
tratamiento temprano
Fortea califica de "cambio de paradigma"
y "revolucionario" el anuncio de las compañías: "El alzhéimer
parecía invencible, llevamos veinte años de fracasos continuados. El hecho de
poder modificar el curso de la enfermedad tiene una importancia radical, que
nos llena de esperanza".
"Con la escasa inversión en ensayos de alzhéimer en
comparación con otras patologías, estamos demostrando que podemos tener éxito:
que estamos empezando a juntas las piezas del puzzle", observa Morató. "Lecanemab es el
primer anticuerpo monoclonal dirigido a eliminar la proteína amiloide acumulada
en el cerebro con beneficios clínicos claros. Es una gran noticia para el mundo
del alzhéimer, y su aprobación tendrá un alto impacto en la investigación y en
los sistemas de salud. Pero además, revela el papel clave del diagnóstico
precoz, puesto que permitirá tratar a personas en fases iniciales de la
enfermedad".
Con todo, la eficacia del fármaco es "modesta", en
palabras de Fortea. Alerta que ese porcentaje del 27% de ralentización es una
media, habrá pacientes en los que el efecto sea mayor y en otros más pequeño.
"Las familias por desgracia seguirán notando un empeoramiento. Pero igual
que ahora hay pacientes que se deterioran en pocos años y otros tardan mucho
más sin que sepamos por qué, este fármaco lo que hará será ralentizar la
caída".
Por ahora la única información disponible del ensayo clínico
Clarity AD aparece recogida en una nota de prensa
corporativa. El experto de la SEN advierte de que dada la trascendencia social
y económica del alzhéimer, las compañías están obligadas a ir publicando
resultados a medida que se conocen para evitar un tráfico de información
privilegiada de cara a los accionistas. Se espera que los resultados completos
se publiquen coincidiendo con el 15 congreso sobre ensayos clínicos en
alzhéimer (CTAD, por sus siglas en inglés), que se celebra
en San Francisco entre el 29 de noviembre y el 2 de diciembre.
La ampliación de los resultados puede aportar luz sobre el
efecto de lecanemab en diferentes subgrupos, como los
pacientes con deterioro cognitivo leve o demencia, o entre portadores o no del
genotipo ApoE 4. Así como sobre la frecuencia de
efectos adversos en los grupos de riesgo, como los portadores de ApoE 4, y la correlación de los cambios clínicos con los
biomarcadores de alzhéimer, apunta Morató.
"Faltará por evaluar el efecto a largo plazo de estos medicamentos en la
evolución de la enfermedad", advierte.
Beta-amiloide, la reducción de uno
de los síntomas
La información que se conoce sobre este anticuerpo
monoclonal sugiere una vez más una ralentización del deterioro cognitivo
asociado a la disminución del beta-amiloide en el cerebro.
"Este efecto ya no debería considerarse sorprendente,
porque es consistente con los resultados y el tamaño del efecto observado en
otros ensayos de anticuerpos monoclonales, como el Emerge con aducanumab o el estudio Trailblazer
para donanemab", aclara Morató.
"Estamos viendo datos convergentes que muestran que un reducción
significativa de la placa de beta-amiloide en el cerebro puede retrasar el
deterioro clínico en la etapa temprana de esta demencia".
Por otra parte, el experto del Ace Alzheimer Center añade
que será interesante conocer los resultados que se desprendan del ensayo Ahead 3-45 en prevención secundaria con lecanemab
en población presintomática con presencia de acumulación de esta proteína
amiloide en el cerebro.
Asi sera
la comercialización de los nuevos fármacos en 2023
Lecanemab podría llegar al mercado en
2023. La FDA concedió en julio el estatus de revisión prioritaria y se espera
su decisión en enero. Además, está previsto que se presente la solicitud para
su aprobación tradicional a la FDA a finales de marzo, y en paralelo, y se
envíe el dossier a las agencias europea y japonesa.
No es el único anticuerpo anti-amiloide en fases avanzadas de desarrollo. La FDA también
ha aceptado la revisión acelerada de donanemab (Eli
Lilly), cuya decisión podría tomarse en febrero. Mientras que a finales de año
se esperan los resultados de fase III de gantenerumab,
de Roche.
"Lo esperable, por el conjunto de datos de los que
disponemos, es que donanemab y gantenerumab
demuestren eficacias modestas del mismo orden que lecanemab,
de entre el 20% y el 40% de ralentización de la progresión", comprende el
experto de la Sociedad Española de Neurología.
No se prevén por tanto grandes diferencias en el efecto que
puedan tener. Sin embargo, en cuanto a la vía de administración, gantenerumab presenta la ventaja de la formulación
subcutánea frente a la endovenosa de lecanemab y donanemab.
"Los costes asociados a la administración endovenosa no
tienen nada que ver con la subcutánea, ya que implica que el tratamiento se
tenga que aplicar en un hospital de día, y eso aumenta los problemas
logísticos", advierte Fortea. "Pero ya se está trabajando intensamente
en formulaciones subcutáneas, y es previsible que para cuando estos
medicamentos lleguen a España, tengan los ensayos de bioequivalencia, que son
mucho más rápidos y sencillos de llevar a cabo que los de eficacia".
La vía inyectable de los nuevos fármacos para el alzhéimer
solo es un signo más de que el tratamiento de la enfermedad irá ganando en
complejidad. A corto plazo, Morató ve plausible
disponer de diferentes biológicos anti-amiloide que en función de los resultados de los ensayos
clínicos podrían aplicarse en fases prodrómicas de la enfermedad.
"Además de iniciar los tratamientos en estadios cada
vez más iniciales, veremos un cambio de rumbo hacia medicina de
precisión", anuncia Morató. "Ya se están
desarrollando moléculas para población con un perfil genético específico, como
los pacientes ApoE 4/4 o con citoquinas pro-inflamatorias elevadas".
Aducanumab, el fármaco que se 'aprobó' en
EEUU, pero se rechazó en Europa
Lo que sí está claro es que si se confirma que lecanemab ha alcanzado todos los objetivos del Clarity-AD, su camino hasta la aprobación regulatoria será
mucho más sencillo que el que tuvo que sortear aducanumab,
también de Biogen y Eisai.
Las compañías habían interrumpido prematuramente dos ensayos
de fase III al prever que fracasarían. Pero un reanálisis posterior determinó
un efecto clínico positivo en uno de los estudios (una ralentización
estadísticamente significativa del deterioro clínico, estimada entre el 25% y
el 30%) que no se corroboró en el segundo. Aun así, la agencia estadounidense
FDA dio luz verde al fármaco por la vía acelerada basando su decisión en el
efecto sobre el beta-amiloide, aunque la europea EMA lo rechazó.
Los datos contradictorios de eficacia y "la elevada
presencia del 40% de ARIA (siglas en inglés de anomalías asociadas a la imagen,
entre las que se incluyen edemas y hemorragias cerebrales) generó dudas sobre
su balance beneficio-riesgo", recuerda Morató.
Sin embargo, cuando la FDA adoptó la controvertida decisión
de aprobar el fármaco en junio del año pasado, estaba teniendo "una visión
amplia" del papel que pueden tener estos medicamentos, interpreta la
revista Nature. La agencia señaló que aducanumab era el primer tratamiento en actuar frente a la
causa biológica de la enfermedad, y consideró "razonablemente
probable" que su efecto sobre el beta-amiloide se corresponda con una
ralentización del deterioro clínico.
Pese a las muchas voces en contra de la decisión, durante
los meses siguientes surgieron nuevos datos que demostraban una tendencia hacia
una modesta desaceleración del deterioro cognitivo a medida que se eliminaba
beta-amiloide y se reducían los niveles de otros biomarcadores de progresión de
la enfermedad de alzhéimer, como la acumulación de tau.
Más tarde, ese año, la agencia concedió a gantenerumab, lecanemab y donanemab la designación de revisión acelerada. Como aducanumab, los tres habían demostrado su acción frente al
beta-amiloide en los primeros ensayos.
"De la experiencia de aducanumab
se pueden extraer muchas lecciones, desde cómo llevar a cabo ensayos clínicos y
analizarlos a múltiples niveles", reflexiona Fortea. El neurólogo se
muestra "convencido" de que si la compañía pudiera volver atrás, no
habría detenido prematuramente los ensayos de fase III. "Vistos los
resultados de lecanemab, tal vez hubieran salido
inequívocamente positivos. Nunca se sabrá, pero es una hipótesis perfectamente
plausible".
En Estados Unidos la trayectoria comercial del fármaco ha
sido mucho más corta de lo que se esperaba y ha marcado un precedente para
otros anticuerpos monoclonales que puedan aprobarse por la vía acelerada. Morató explica que en Estados Unidos hay seis millones de
estadounidenses con alzhéimer, y el costo anual promedio de estos medicamentos
biológicos se ha estimado en unos 56.000 dólares anuales, a los que hay que
sumar los asociados a la vía endovenosa, seguimiento clínico y neuroimagen.
Desde abril de este año el programa federal de cobertura
sanitaria Medicare decidió dejar de financiar los anticuerpos monoclonales para
alzhéimer si han obtenido una aprobación regulatoria por la vía acelerada y no
la tradicional. En este sentido, Medicare únicamente cubre el tratamiento con aducanumab para participantes de ensayos clínicos u otros
estudios respaldados por el Gobierno.
Un nuevo fármaco, nuevas exigencias para el sistema
sanitario
La posible llegada a la clínica de lecanemab
tendrá un alto coste económico para los sistemas sanitarios como el español,
más allá del precio del medicamento y la alta prevalencia de la enfermedad:
solo en España se estima que hay alrededor de un millón de pacientes con
alzhéimer.
A la factura farmacéutica habrá que sumar los costes
asociados a la detección temprana de la demencia, la administración de los
fármacos endovenosos y la monitorización de los tratamientos.
"Se abre una nueva forma de tratar el alzhéimer con
unos cambios radicales, de una profundidad tan grande que pondrán en jaque al
sistema sanitario en su conjunto", advierte el portavoz de la Sociedad
Española de Neurología (SEN).
Precisamente por su enorme impacto socioeconómico, Fortea
afirma que esos nuevos medicamentos están siendo objeto de un gran escrutinio:
"El alzhéimer no es una enfermedad rara en la que se ha conseguido una
pequeña mejora. Estamos ante una epidemia estructural del siglo XXI, y
cualquier cambio trae consigo un incremento de costes y unas implicaciones tan
importantes que obligan a vigilar todos los procesos y hacerse con total
transparencia".
Entre los muchos retos de la disponibilidad de estos
biológicos, el experto del Ace Alzheimer Center Barcelona, destaca la
identificación de los pacientes en fases iniciales de la demencia y el
seguimiento y detección por neuroimagen de sus efectos adversos
característicos, como son los edemas y hemorragias cerebrales y otras anormalidades
conocidos con el acrónimo de ARIA (del inglés, amyloid-related imaging abnormality).
Dado que son fármacos para las fases iniciales de la
demencia, obligan a hacer un esfuerzo mayor en la detección. Fortea explica que
las herramientas para adelantar los diagnósticos incluso antes de la aparición
de los síntomas existen, pero hasta ahora se hacía un uso limitado de ellas.
"Tenemos buenos test neuropsicológicos y además buenos biomarcadores en
PET y líquido cefalorraquídeo, y llevamos años pidiendo que se generalice su
uso, pero hasta ahora muy pocos pacientes que se benefician".
El desarrollo y posible llegada de tratamientos
modificadores de la enfermedad está impulsando el campo del diagnóstico. Según
Pascual Sánchez Juan, también de la SEN, se está trabajando en técnicas
ultrasensibles para la detección de biomarcadores de sangre, test cognitivos
digitales y la caracterización cada vez más completa del riesgo genético.
Todo lo anterior, sumado a las técnicas de inteligencia
artificial, "permite pensar en un diagnóstico mucho más preciso en sujetos
sintomáticos, e incluso a una estratificación de riesgo en fases
presintomáticas, especialmente útil en poblaciones consideradas de riesgo, como
individuos con alta carga de antecedentes familiares o diabéticos".
La disponibilidad de herramientas diagnósticas más
accesibles, como las digitales o los biomarcadores plasmáticos, puede
"ayudar a contener lo que esperamos que sea una ola de nuevos
pacientes", advierte Fortea,
En consecuencia, es previsible que aumenten los
diagnósticos. "Parte del nihilismo que rodeaba la demencia va a
desaparecer", comprende. "Si se dispone de un tratamiento que puede
frenar la enfermedad los pacientes y sus familiares van a tener una actitud
mucho más proactiva y no van a mirar hacia otro lado ante los primeros signos
de la demencia".
Aunque actualmente se están desarrollando estudios para la
administración de estos anticuerpos monoclonales por vía subcutánea, lecanemab tal como se está desarrollando en los ensayos
clínicos es un medicamento endovenoso que se administra cada dos semanas
durante 18 meses. Los especialistas señalan que precisa un hospital de día, un
servicio de Farmacia Hospitalaria que lo prepare y un equipo de enfermería que
lo administre y tenga al paciente en observación.
Mientras el sistema sanitario no esté preparado, Fortea
comprende que el mensaje que hay que transmitir a los pacientes y sus
familiares es que "hoy por hoy lecanemab es un
medicamento del futuro para pacientes del futuro".
Adaptar las infraestructuras, comprende, será un trabajo que
habrá que acometer centro a centro. "No será lo mismo en mi hospital, que
llevamos muchos años trabajando en biomarcadores, que en otro sin experiencia y
que tenga que empezar de cero. Hay que empezar a analizar el punto de partida
de cada uno y aprovechar el tiempo hasta que llegue el fármaco. No tiene
sentido pensar que estará disponible en dos años y cuando llegue el momento no
poder darlo por no estar preparado".
El seguimiento de los pacientes por neuroimagen supone una
dificultad añadida. "Cualquier persona que reciba este fármaco se tiene
someter a tres resonancias anuales. Sabemos lo difícil que es conseguir una
resonancia y las listas de espera que hay. Probablemente habrá que poner más
medios y poner resonancias no es algo que se haga en dos meses", alerta
Fortea.
Mientras los anticuerpos monoclonales llegan o no a Europa,
Fortea aplaude el trabajo de la Asociación de Alzhéimer de Estados Unidos, que
periódicamente ha estado actualizando sus recomendaciones de uso sobre aducanumab, el primero de estos biológicos disponible.
Seguro que su trabajo servirá de guía con los que estén por venir.